毒菌蟾蜍拥有高达五万两千五百的血量，即使玩家到了中后期，想要击杀一只毒菌蟾蜍也不是很容易。玩家需要准备至少三到四套猪皮帽和木甲，资源充裕的话最好是换成铥矿皇冠和铥矿甲，会让玩家的容错率变高很多。武器至少要是黑曜石长矛或者暗夜剑，这个BOSS的血量很高，武器耐久消耗速度会很快，玩家要记得多造三四把同样的武器。
准备好了武器和防具等装备后，玩家还要做一些能够回复大量血量的饺子或者火龙果派，确保自己出现失误后可以及时把血量回上来。毒菌蟾蜍有着每分钟扣除四百点理智值的光环效果，玩家要记得带上足够的太妃糖或者仙人掌肉来补充掉落的理智值。在地下洞穴找到毒菌蟾蜍后，建议玩家用打四走一的方式拉扯它。
看到毒菌蟾蜍把头低下并开始抖动身体时，就说明它要释放孢子炸弹了，这时候玩家头上都会出现一个孢子图标。玩家必须立刻停止攻击，用最快的速度跑到角落里去，等待头顶的图标倒计时结束。图标消失的瞬间地面上会留下一大片毒雾，这片毒雾不仅会以每秒二十的速度扣除玩家的生命值，还会加速腐烂玩家背包里的食物。在打毒菌蟾蜍的时候一定要把毒雾带到角落里去，确保自己可以有一个安全的输出空间。只要玩家不走到毒雾里去，哪怕不小心吃到毒菌蟾蜍的普通攻击也是可以的，靠着防具和食物，完全是可以安全击杀毒菌蟾蜍的。
