骷髅矿洞是获取铱矿石等高级资源的重要地点，进入矿洞需要头骨钥匙，这把钥匙在普通矿洞第120层的宝箱里。进入前的准备进入骷髅矿洞前，炸弹是核心工具，能快速清理石块寻找梯子或竖井，可以制造或从矮人处购买。楼梯同样重要能立刻跳过一层，在遇到怪物密集或布局复杂的楼层时使用效果很好，周日可以用翡翠在沙漠商人处兑换楼梯。武器推荐银河剑或熔岩武士刀，因为洞内敌人很强。食物方面要带足恢复生命值和能量的物品比如奶酪，提供增益的食物更有用，幸运午餐能提升运气，咖啡或三倍浓缩咖啡能增加移动速度，这些增益有助于更快找到梯子。
选择运气好的日子进入矿洞，高运气会增加找到梯子和稀有矿石的几率。使用沙漠传送图腾在一天开始时就立刻到达沙漠，能节省大量乘坐巴士的时间。洞内探索策略进入骷髅矿洞后，核心目标是快速下降，铱矿石的出现几率根据层数来增加。进入每一层后，用炸弹炸开密集的石堆寻找梯子或竖井。一旦发现竖井跳下去可以一次性下降3到15层，这是快速深入的关键，虽然会损失少量生命值但不会致命。
要是遇到怪物数量极多或者布局很差的楼层，直接使用楼梯跳过。洞内在凌晨2点角色晕倒前，使用楼梯离开或使用传送图腾回家是安全的选择。注意洞内会出现一种叫史前层的特殊楼层，里面有霸王喷火龙，可以收集恐龙蛋和蕨菜。
首次进入骷髅矿洞后，第二天会接到齐先生的挑战要求到达第25层，完成后有金币奖励，之后在姜岛齐先生的核桃房还能接到更难的限时挑战任务。要是生命值耗尽晕倒，会在诊所醒来，损失部分金钱和物品，因此随时注意生命值及时补充食物很重要。
