史莱姆皇后是困难模式后可以在神圣之地挑战的BOSS，相比史莱姆王她的机动性更强，攻击方式也更丰富。打她之前最好先准备好长距离平台场地，至少铺几层平台留出上下移动的空间。武器方面推荐代达罗斯风暴弓配神圣箭，或者用玛瑙爆破枪这类高射速远程武器，饰品优先堆机动性。召唤史莱姆皇后，需要先前往地下神圣之地，找到那种会发光的珍珠石块，用镐子挖掉后有概率掉落明胶水晶。把明胶水晶带到神圣之地的地表使用，BOSS就会出现。
战斗分两个阶段，第一阶段她会像普通史莱姆一样在地上弹跳，同时发射弹幕，还会不断生出小的史莱姆仆从。这个阶段保持移动是关键，别站在原地硬扛，沿着平台水平跑动就能躲开大部分弹幕。小史莱姆要及时清掉，不然数量多了会很烦人。当她的血量降到一半左右时，会进入第二阶段。第二阶段她会飞到空中，速度明显加快，攻击方式变成连续冲刺和发射大量弹幕。
这时候更需要利用平台上下移动，在她冲刺时往垂直方向跳跃躲避。弹幕密集时可以用克苏鲁护盾的冲刺无敌帧穿过去，或者用翅膀在空中绕圈。这个阶段她的防御会降低但攻击更猛，要抓住她冲刺后的硬直间隙输出。史莱姆皇后掉落的明胶鞍是非常好的坐骑，能在水上弹跳冲刺速度也快，还有概率掉落钩爪和宠物，是困难模式前期很值得刷的BOSS。
